2. ADNP-Syndrom Konferenz in Antwerpen im September 2024

Kelly hieß alle Teilnehmenden bei Kaffee und kleinen Snacks in Antwerpen willkommen.

Dr. Van der Aa gab einen detailierten Überblick über die Geschichte der Entdeckung des Helsmorteel-Van der Aa-Syndroms und die Entwicklung der Diagnostik solcher Syndrome.

Die Diagnostik umfasst zum einen die Identifikation von Unterschieden in den Phänotypen (körperliche Auffälligkeiten) und zum anderen genetische Diagnostik. Seither sind Gentests für viele andere Syndrome verfügbar.

Dr. Van der Aa erläuterte die Diagnostik Des ersten Patienten: Seine DNA wurde mit der DNA seiner Eltern verglichen und es wurde eine Mutation an vier Basenpaaren gefunden. Das Team setzte seine Studien mit zehn weiteren Patienten fort. ADNP (activity dependent neuroprotective protein) ist ein wichtiger Bestandteil des Gehirnstoffwechsels und in verschiedene Entwicklungsprozesse des Nervensystems involviert.
Mäuse ohne das ADNP sind nicht lebensfähig und solche mit nur einem funktionierenden Gen haben Schwierigkeiten in der Entwicklung.

Das ADNP-Gen ist nun Bestandteil verschiedener standardisierter Gentests.

Prof. Kooy beschrieb aktuelle Studien, welche die körperlichen und klinischen Auswirkungen des ADNP-Syndroms auf Patienten untersuchten. Zunächst stellte er fest, dass 0,17 % der mit Autismus Spektrum Störung diagnostizierten Menschen das ADNP-Syndrom haben.

Studie „ Klinische Präsentation einer komplexen neurologischen Entwicklgungsstörung, verursacht durch eine Mutation in ADNP-Gen (van Dijck, 2019)
Diese Studie half, Gemeinsamkeiten in der Gesichtsform und in bestimmten klinischen Merkmalen zu identifizieren beispielsweise Herzauffälligkeiten, Verhaltensauffälligkeiten, Auffälligkeiten in MRT Scans, Essstörungen und Verdauungsprobleme sowie visuelle Wahrnehmungsstörungen. Es wurde eine große Bandbreite an Auffälligkeiten gefunden. Das Körperwachstum war durchschnittlich mit einer Tendenz zu Übergewicht und Wachstumsverzögerung. Über 90 % der Patienten hatten eine Aufmerksamkeitsdefizitstörung.

Gibt es einen Zusammenhang Zwischen der Ausprägung des Syndroms und der Art der Mutation? Derzeit ist kein Zusammenhang nachweisbar auch wenn eine Studie von Dingemanns Eine Klassifikation in einen Typ 1 und 2 vorgenommen hat, um mögliche Unterschiede zu Kategorisieren.

Claudio gab eine Einführung in die Funktionsweise der DNA, wie der Körper daraus Proteine herstellt und in welcher Weise Mutationen des Erbguts diese Prozesse beeinflussen. Er stellte eine Fallstudie vor und gab eine Einführung in das Medikament Davunetide.

Er führte aus, dass das Syndrom für gewöhnlich durch eine de-novo-Mutation verursacht wird, d.h. die Eltern sind von der Mutation nicht betroffen sondern die Mutation tritt spontan auf. Es gibt so genannte Hotspots, d.h. Bereiche die anfälliger für Mutationen sind als andere, wie beispielsweise die Position Thyrosin-719.

Untersuchungen an Mäusen

Es wurde festgestellt, dass Mäuse mit nur einem Exemplar des ADNP-Gens ein geringeres Körpergewicht haben, verzögerte Hirnentwicklung aufweisen und ein labileres Zellskelett der Nervenzellen haben, was zu kognitiven Einschränkung führt.

Des weiteren berichtete Claudio, dass ein vom ADNP-Syndrom betroffenes Kind an den Folgen einer Lebertransplantation starb. Die Organspende gab den Forschenden die einmalige Möglichkeit, Strukturveränderungen an einem menschlichen Gehirn von ADNP-Syndrom betroffenen Menschen zu untersuchen. Es wurde herausgefunden, dass Fehlfunktionen der Mitochondrien von Mutationen in ADNP verursacht werden können.

Ketamin Untersuchung

Claudio untersuchte die Auswirkungen von Ketamin auf ADNP in Blutproben. Niedrig dosiertes Ketamin kann den ADNP-Spiegel in Gehirnzellen von Ratten erhöhen. Im menschlichen Zellmodel hatte eine Gabe von niedrig dosiertem Ketamin keine Auswirkungen auf den ADNP-Spiegel. Hoch dosiertes Ketamin erhöhte den ADNP-Spiegel in menschlichen Zellen – allerdings sind diese Dosen toxisch. Außerdem zeigte Ketamin offenbar einen negativen Effekt auf das Wachstum von Nervenzellen und des Zyklusskelett, selbst bei geringen Dosen. Das würde dem gewünschten Effekt entgegen wirken.
(Weitere Informationen https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36669790/)

Davunetide (NAP, CP -201) Update

Davunetide ist ein synthetisiertes Fragment des ADNP. Als sehr aktiver Teil des Proteins kann es die Funktion des ADNP wiederherstellen. Es ist geplant das Medikament über ein Nasenspray zu verabreichen. Davunetide wurde bisher nur an Mäusen getestet. Auf mikroskopischer Ebene zeige das Medikament eine positive Wirkung bei der Wiederherstellung der durch ADNP-Mangel geschädigten Nervenzellstruktur (Zytoskelett) und damit verbunden eine Verbesserung der kognitiven Fähigkeiten.
(Weitere Informationen: https://www.alzforum.org/therapeutics/davunetide)

Nächste Schritte:
Das Team sammelt derzeit Blutproben und MRT-Bilder sowie Radiologie- und genetische Berichte aller Patienten. Die Forschenden bitten um Unterstützung durch die Eltern. (Video von Claudio verlinken)

Lis gab einen faszinierenden und detaillierten Einblick in die Ganganalyse und wie motorische Entwicklungsstörungen normale Gangbewegungen beeinflussen können.

Grundlage der Studie waren 13 Patienten im Alter von 8-22 Jahren (Durchschnittsalter elf Jahre).
Annomalien im Muskelaufbau und Skelett sowie Muskelhypotonie können die Fähigkeit zu Laufen beeinträchtigen und die Ausführung alltäglicher Handlungen behindern. Patienten mit ADNP-Syndrom haben häufig motorische Entwicklungsverzögerungen: das Laufen ist bei 87 % der Patienten verzögert.

Lis stellte fest, dass alle untersuchten Patienten mittlerweile unabhängig laufen können, aber Schwierigkeiten haben lange Strecken zu überwinden. Die Hälfte der Probanden hat Schwierigkeiten auf bestimmten Oberflächen und in bestimmten Situationen zu laufen.

Die Ganganalyse zeigte, dass viele Kinder Gangabweichungen haben, bedingt u.a. durch Plattfuß, Fußhebeschwäche, unzureichende Kniestreckung und -beugung, überdurchschnittliche Hüft- und Kniebeweglichkeit.
Einige Kinder hatten eine breitere Schrittbreite um Instabilitäten auszugleichen. Auffällig war auch eine nach außen rotierte Fußposition, welche zu größerer Ermüdung führen kann.

Claudio und Illana wiesen darauf hin, dass sie auch bei Mäusen Abweichungen im Gang feststellen konnten, sodaß diebezüglich eine Korrelation vermutet werden kann.

Therapeutische Lösungen
Lis führte aus, dass Physiotherapie individuell abgestimmt werden muss.
Die Gabe von Medikamenten (beispielsweise Davunetide) kann durch damit verbundenen verbesserten Muskeltonus und verbesserte Nerventätigkeit das Gangverhalten verbessern.

Kelly hat eine Patientenpflegeleitlinie erarbeitet (basierend auf dem belgischen Pflegesystem) und bittet die Beteiligten um ihre Gedanken dazu. Sie ist davon überzeugt, dass eine frühe Förderung sehr wichtig ist und einen großen Unterschied in der Kindesentwicklung ausmachen kann.

Lusin gab einen Überblick über das interdisziplinäre Pflegesystem:

1. Vorphase – Ermittlung der Symptomatik und Erstellung von Empfehlungen für einen frühen Start der Therapie
2. Diagnostik – Genetik und Neurologie. Andere Disziplinen werden hinzugezogen, um den Behandlungsplan zu erweitern und Eltern und Patienten zu unterstützen.
3. Behandlungphase – Unterstützung bei bspw. Ernährungs- und Schlafproblemen, Beratung zu finanzieller Unterstützung, Pflege und Beschulung
4. Kurzfristige Evaluation
5. Langfristige Evaluation – die Patienten benötigen kontinuierliche Betreuung, um Veränderungen und Entwicklungen bei Patienten frühzeitig zu erkennen, familiäre Unterstützung, Unterstützung durch die Gemeinschaft und später Hilfe beim Übergang von der kinderärztlichen Betreuung zur Erwachsenenpflege.

Natalie stellte einen ganzheitlichen Ansatz bei der Behandlung von Patienten mit ADNP-Syndrom vor, welcher auf die körperlichen, geistigen und emotionalen Bedürfnisse in Bezug auf Autismus-Spektrum-Störung eingeht.

Überblick

Die zusätzliche Behandlung muss auf die individuellen Bedürfnisse eines jeden Patienten abgestimmt sein. Durch die große Variationsbreite im Syndrom sind Unterschiede in der ganzheitlichen Betrachtung notwendig.
Mitochondrien als „Energiekraftwerke“ der Zellen scheinen ein Schlüssel in Hinsicht auf viele Aspekte zu sein.

Spezifische Umweltfaktoren in Bezug auf Autismus Spektrum Störung

Nathalie stellte verschiedene Einflussfaktoren auf Autismus-Spektrum-Störung heraus.
Schwermetalle: Es gibt möglicherweise eine Verbindung von Aluminium (benutzt als Adjuvant in einigen Impfstoffen) und Quecksilber bei Autismus-Spektrum-Störung.

Gluten/Kasein: Einige Studien haben Verbesserungen gezeigt wenn auf Gluten und Kasein in der Ernährung verzichtet worden ist. Dies kann in Verbindung mit dem Darm-Flora stehen. Menschen mit Autismus-Spektrum-Störung haben eine geringere Diversität in der Darmflora und eine geringere Anzahl an „guten“ Bakterien im Darm.
Die Ausbildung der Darmflora Phötus wird in der Schwangerschaft durch verschiedene Faktoren beeinflusst, beispielweise durch Ernährung und die Verwendung von Antibiotika.
Die Darmflora kann verbessert werden durch die Vermeidung eines Kaiserschnitts bei der Geburt, Vermeidung von Antibiotika während der Schwangerschaft, ausgewogene Ernährung, Verbesserung der Darmschleimhaut und Stuhltransplantation (FMT, https://de.wikipedia.org/wiki/Stuhltransplantation) (Ein Elternteil im Publikum berichtete von einem Erfolg mit der FMT Therapie Bei ihrem Kind)

Defizite in der Ernährung – Menschen mit Autismus-Spektrum-Störung neigen zu Ernährungsdefiziten. Ursache hierfür können Diäten, Restriktionen in der Ernährung, Verdauungsprobleme und Problemen in der Energieumsetzung sein. Patienten haben daher häufig einen erhöhten Bedarf an Vitaminen, Mineralien und Spurenelementen. Vitamine B12, B9 und B6 können den erhöhten Bedarf an Methylierung der Gene (https://de.wikipedia.org/wiki/DNA-Methylierung) unterstützen. Eine Studie zeigte, dass Gaben von Vitamin B3, B6, B9, B12 C, Zink, Eisen und Magnesium Verdauungs- und Schlafprobleme verbesserten.
Andere mögliche Nahrungsergänzungsmittel sind Omega-3-Fettsäuren, Carnitin, Ko-Enzym Q10, L-Theanin und Phosphatidylserin. Die Ernährung sollte auf den jeweiligen Patienten abgestimmt sein abhängig von Laborergebnissen und den individuellen Bedürfnissen.

Nach einer Kurzvorstellung von Marc’s Tätigkeit und dem Institut, an dem er tätig ist, beschrieb er in sehr verständlicher Art und Weise die Umsetzung des genetischen Codes in Proteine wie beispielsweise ADNP.

Marc hat mit seinem Team festgestellt, dass ADNP eine scheinbar außerordentlich wichtige Rolle in der Spezialisierung der Zellen hat. Es hat sich herausgestellt, dass das mutierte ADNP nicht mit anderen Proteinen interagieren kann – wie beispielsweise mit HP1.

Mögliche Therapieansätze:

1. Förderung der ADNP-Produktion
2. Beseitigung der Mutanten Form von ADNP
3. Korrektur der Mutation auf genetischer Eben, so dass ADNP richtig funktionieren kann (Beste Option)

Wie kann das erreicht werden?
1) Die neuartige Gentherapie CRISPR bietet eine Möglichkeit, DNA direkt zu manipulieren. Das Verfahren ist sehr kompliziert und noch nicht ausgereift.

2) Eine weitere Möglichkeit ist zu verhindern, dass es zu Ablesefehlern beim Lesen der DNA durch Ribosomen kommt (beispielsweise ein zu früher Stopp an einer Stopp-Mutation). Der Wirkstoff Aminoglykosid (verwendet in Antibiotika) hat sich hierfür als wirksam herausgestellt. Es wirkt im Tierversuch hat aber toxische Nebenwirkungen weil der Wirkstoff nicht spezifisch genug wirkt.

3) Veränderung der mRNA: Im Zellversuch zeigte sich einiges Potenzial dieser Technologie. Es gibt hier noch keine Tierversuche. Diese Variante würde eine kontinuierliche Medikamentengabe erfordern und keine „Heilung“ darstellen.

Ketamin kann die Wirkung von ADNP in Menschen beeinflussen: Es zeigte sich, dass Ketamin GABA-Rezeptoren am synaptischen Spalt blockiert und das Wachstum von Nervenzellen erhöht. Hoch dosiertes Ketamin kann toxisch wirken aber vorsorgende Behandlung mit niedrig dosierten Ketamin ist ungefährlich.

Grundlage war eine offene Studie mit zehn Kindern mit ADNP-Syndrom (ohne Placebo-Gruppe). Niedrig dosiertes Ketamin wurde benutzt und stellte sich als relativ sicher heraus. Nebenwirkungen beinhalteten Euphorie/Albernheit, Aggression und Müdigkeit, welche allerdings nur ein bis zwei Tage anhielten. Körperlich wurde Ketamin gut vertragen und zeigte keine Effekte auf Puls und Blutdruck. Ketamin führte zu einer Verbesserung von autistischen Zügen und ADHS-Symptomen. (Hinweis: Die Auswirkungen wurden von Eltern gemessen und können daher vorurteilsbehaftet sein) Ketamin erhöhte außerdem die Gamma-Schwingungen der Hirnwellen und das 40 Hz Status State Response (ASSR „Dauerantworten auf Hörreize“ (https://de.wikipedia.org/wiki/Fr%C3%BChe_akustisch_evozierte_Potentiale#ASSR)), welche mit geringerem reizsuchenden Verhalten verbunden sind.

Geplant ist eine randomisierte Kontrollstudie. Das Studiendesign wurde bereits bewilligt. Patienten erhalten entweder Ketamin oder ein Placebo. Auf der Hälfte der Studienzeit findet ein Wechsel statt, so dass alle Patienten das Medikament erhalten können. Die Studie wird über eine Dauer von vier Wochen klinisch überwacht.

Illana arbeitet derzeit mit dem Exonavis Team an Davunetide. Davunetide (NAP) ist ein synthetisierter Teil des ADNP (Circa 7 %, ein sehr aktiver Teil). Studien zeigen, dass Davunetide das Zellskelett von Nervenzellen verbessert und die Bindung des Tau-Protein ver-20-facht. Untersuchung an Mäusen haben gezeigt, dass Davunetide Nervenzellen vor dem Verfall schützt.

Es gibt bisher Studien mit Davunetide an Erwachsenen. Es wurde an Erwachsenen mit progressiver supranukleärer Blickparese (PSP,https://de.wikipedia.org/wiki/Progressive_supranukle%C3%A4re_Blickparese) getestet. PSP hat eine ähnliche Pathologie wie das ADNP-Syndrom. Es zeigte sich, dass Davunetide einen physikalischen Verfall signifikant verlangsamt hat und Neuroprotektive Eigenschaften besitzt.

Exonavis arbeitet mit Dr. Gozes zusammen. Davunetide hat Wirksamkeit und Sicherheit im Mausversuch gezeigt. Es wurde bisher an über 560 Erwachsenen getestet und stellte sich als sicher und wirksam heraus, insbesondere in Bezug auf die Verbesserung im alltäglichen Leben und in der kognitiven Leistungsfähigkeit.

Geplante ADNP-Studie bei Kindern
Davunetide wird einmal am Tag zu Hause über 48 Wochen mittels eines Nasensprays verabreicht. Bei der Doppelblindstudie erhalten zwei Drittel der Studienteilnehmer Davunetide und ein Drittel der Teilnehmer ein Placebo. Die Studie mit wird mit Kindern im Alter von 6-16 Jahren für die ersten 11 Wochen durchgeführt. Sollte sich das Medikament als sicher herausstellen werden weiter Studienteilnehmer im Alter von 3-6 Jahre in die Studie einbezogen. Weltweit werden 96 Kinder gesucht. Zehn Kliniken sind bereits für die klinische Betreuung registriert. WICHTIG: Teilen Sie Ihrem Kinderarzt mit, dass sie an der Studie teilnehmen möchten.

Christiane und Mauritia stellen die deutsche Elternvereinigung vor. Die Vereinigung vertritt die Interessen der Familien im gesamten deutschsprachigen Raum mit momentan ca. 60 Kindern. Es gibt eine WhatsApp-Gruppe für den Informationsaustausch, sie haben ein Patientenregister angelegt, es gibt eine Internetseite und regionale Elterntreffen.

Crowdfunding
Die Gruppe sammelte Ende letzten Jahres circa 30.000 € über Crowdfunding zur Unterstützung von Claudio’s Forschung.

Ziele

1. Vernetzung von Eltern, Ärzten und Therapeuten
2. Verbreitung von Informationen für Schulen, Mediziner, Therapeuten
3. Einwerben von Spenden
4. Ermöglichen von Kontakten
5. Erhöhung der Bekanntheit des Syndroms

Kurzfristige Ziele: Entwicklung eine FAQ-Webseite und Einrichtung eines Online-Forums
Langfristige Ziele: Europaweite Vernetzung von medizinischen Zentren und Elternorganisationen